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2015年版慢性丙型肝炎防治指南2:病原學、自然史及發病機制

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2015年版慢性丙型肝炎防治指南

中華醫學會肝病學分會

中華醫學會感染病學分會

3、病原學

HCV屬于黃病毒科 (flaviviridae)肝炎病毒屬 (hepacivirus genus),其基因組為單股正鏈RNA,由約9.6 × 103核苷酸組成。HCV基因組含有一個開放讀框 (ORF),編碼10余種結構和非結構(NS)蛋白(NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B),NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent, DAA)的主要靶位。HCV基因易變異,目前可至少分為 6個基因型及多個亞型[7];按照國際通行的方法,以阿拉伯數字表示HCV基因型,以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)。HCV基因型與聚乙二醇化干擾素(PegIFN)α聯合利巴韋林(RBV)方案(PR),以及DAA的治療應答存在相關性。針對NS3/4A、NS5A和NS5B 的DAA可能具有基因型特異性。因HCV易變異,感染宿主后,經一定時期,HCV感染者體內同時存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV變異株群體稱為準種(quasispecies),具有某些特定位點變異的準種可能影響DAA治療的敏感性,并可能和治療失敗有關。

HCV對一般化學消毒劑敏感,甲醛熏蒸等均可滅活HCV;100 °C、5分鐘或60 °C、10小時、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。

4、自然史及發病機制

4.1 自然史 暴露于HCV后1~3周,在外周血可檢測到HCV RNA。急性HCV感染者出現臨床癥狀時,僅50%~70% 抗-HCV陽性,3個月后約90%患者抗-HCV陽轉。大約最高50%的急性HCV感染者可自發清除病毒,多數發生于出現癥狀后的12周內。病毒血癥持續6個月仍未清除者為慢性HCV感染,丙型肝炎慢性化率為55%~85%。病毒清除后, 抗-HCV仍可陽性。HCV感染慢性化的預測指標包括:男性、感染時年齡> 25歲、感染后無明顯癥狀、種族(非洲裔美國人)、HIV感染者、免疫抑制患者。宿主的一些遺傳背景也可能影響慢性化,包括IL-28B基因、人類白細胞抗原 (HLA)I類分子HLA B57、II類分子HLA DRB1和DQB1的等位基因多態性,可影響HCV清除。例如,IL-28B基因在rs12979860位點CC型有利于病毒清除,而TT型病毒清除率很低。

HCV感染進展多緩慢,感染后20年,兒童和年輕女性肝硬化發生率為2%~4%;中年因輸血感染者18%~ 30%;單采血漿還輸血細胞感染者約1.4%~10.0%; 一般人群為5%~15%。感染HCV時年齡在40歲以上、男性、嗜酒(50 g/d以上)、合并感染HIV并導致免疫功能低下者可促進疾病進展。肥胖、胰島素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環境污染所致的有毒物質、遺傳因素等也可促進疾病進展?;呤備巫櫓字⒒鄧萊潭?以及纖維化分期是進展為肝硬化的最佳預測因素。

HCV相關HCC發生率在感染30年后為1%~3%,主要見于肝硬化和進展期肝纖維化患者,一旦發展成為肝硬化,HCC的年發生率為2%~4%。上述促進丙型肝炎疾病 進展的因素及糖尿病均可促進HCC的發生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發生率相對較高。

肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償的年發生率為3%~4%。一旦發生肝硬化,10年生存率約為80%,如出現失代償,10年的生存率僅為25%。HCC在診斷后的第1年,死亡的可能性為33%。丙型肝炎的自然史見圖1。

4.2 發病機制 丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學應答,其中細胞毒性T淋巴細胞(CTL)起重要作用。CTL通過其表面的T淋巴細胞受體識別靶細胞的主要組織相容性抗原復合物I類分子和病毒多肽復合物,殺傷病毒感染的靶細胞,引起肝臟病變。

丙型肝炎慢性化機制還尚未闡明,考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病毒共同作用的結果。早期的固有免疫應答是機體抗病毒的第一道防線;后期HCV特異性T淋巴細胞 免疫應答在決定感染結局方面有重要作用。丙型肝炎患者每天可產生1012個病毒,在能檢測到免疫應答幾周之前, 病毒載量可達到最大值。HCV可破壞固有免疫應答,其復制能力超過了CD8+ T淋巴細胞的清除能力,容易發展為慢性感染。

體液免疫在?;ず頹宄鼿CV中作用微弱。HCV包膜糖蛋白E2的高變異區域1易導致抗原表位改變,產生變異株逃避體液免疫。慢性HCV感染者肝臟、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴細胞克隆性擴增,這與混合性冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤有關。

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