?? 安德烈·祖拉斯基:結構生物信息學系列之分子對接(二) - 祖拉的世界|上古卷轴阿祖拉被口爆

結構生物信息學系列之分子對接(二)

我們選取KIT蛋白和sunitinib(舒尼替尼)的復合物晶體(PDB ID:3G0E)作為例子,將sunitinib對接到KIT蛋白,然后作圖。首先我們需要下載AutoDockTools(//mgltools.scripps.edu/downloads),AutoDock Vina(//vina.scripps.edu/download.html)。打開AutoDockTools,

導入受體KIT蛋白,File——Read Molecule,

我們需要把它保存成PDBQT格式的文件,Grid——Macromolecule——Choose,

點擊Select Molecule,之后會彈出warning,可以忽略,然后保存成3g0e_receptor.pdbqt。大分子準備好了,接下來準備小分子。Sunitinib的三維結構我們直接從DrugBank上下載(https://www.drugbank.ca/structures/small_molecule_drugs/DB01268.pdb),保存成sunitinib.pdb,Ligand——Input——Open,

Ligand——Output——Save as PDBQT,保存成sunitinib.pdbqt,要對接的小分子準備好了。接下來,我們需要確定對接的口袋的位置,也就是晶體中小分子的結合位點,我們打開3g0e_ligand.pdb文件,Ligand——Input——Open,

同樣按上面的步驟保存成3g0e_ligand.pdbqt。然后Grid——Set Map Types——Choose Ligand,

Grid——Grid Box——Center——Center on ligand,

其中x center,y center和z center的值我們需要記錄下來。至此,我們前期的準備工作完成了。接下來用Vina進行對接,打開windows的命令行窗口,切換到vina.exe的所在路徑(使用Vina需要會使用命令行,用cd進入vina.exe的所在目錄),然后輸入vina.exe,如下:

下面解釋下這些參數:--receptor是指受體蛋白的PDBQT文件;--flex是柔性殘基側鏈,這個參數是在柔性對接時指定,一般不會用;--ligand是需要對接的小分子PDBQT文件;--center_x,--center_y,--center_z是對接口袋的中心坐標;--size_x,--size_y,--size_z是對接口袋的搜索范圍(就是長寬高);--out是輸出小分子對接后的PDBQT文件;--log是日志文件;--cpu是機器的cpu數,Vina會檢測到cpu數,所以不用指定;--seed是指隨機數種,不同的隨機數種可能會產生不一樣的結果,為了使結果具有重復性,可以指定一個值;--exhaustiveness,增大exhaustiveness,會增加搜索時間,會更有可能搜索到最小值;--num_modes是輸出構象的數目;--energy_range是最好和最壞構象的能量差的范圍;--config可以把上面參數寫到配置文件中。我們運行vina.exe,受體和配體是我們之前準備的兩個PDBQT文件,中心坐標是上面Grid Box窗口中的坐標,size我們都設為45,因為sunitinib的分子較大(這個可以根據經驗設置),--num_mode設為1即只輸出一個最佳構象,--seed設為10保證結果可重復性。

最后,會給出一個打分-8.7,這個值越負代表構象越合理,根據經驗,一般高于-7的打分說明結合模式是favorable的。當然,具體結合模式需要人為查看。打開PyMoL,導入受體分子3g0e_receptor.pdb和sunitnib_docked.pdbqt,File——Save Molecule,選擇這兩個分子,

保存成一個文件,3g0e_receptor_sunitinib_docked.pdb。最后,我們需要做一張展示對接結果的圖。為了能夠分析小分子和蛋白的相互作用,我們將這個PDB文件上傳到PLIP服務器(Protein Ligand Interaction Profiler,https://plip.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index)

上傳PDB文件后,點擊Run analysis,會很快輸出分析結果,選擇SMALLMOLECULE——UNK——UNK-Z-0,

會給出小分子的具體相互作用,我們可以看到有一個氫鍵作用和多個疏水作用,可以下載渲染后的圖片,或者PSE文件(PyMoL Session File)。如果想做更高質量的圖,可以記錄上面的相互作用信息,然后在PyMoL中做圖,如下:

其中,粉色的為sunitinib,藍色的是口袋關鍵殘基,KIT蛋白顯示為卡通模式并顯示為白色,紅色虛線代表氫鍵,黃色虛線代表疏水作用。最后,需要說明的是,如果我們只對接少量分子,一般不能過于相信打分,還需要實驗數據和藥物化學相關經驗來判斷最佳構象。

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