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結構生物信息學系列之分子對接(一)

隨著第一個蛋白晶體結構被解析出來,人們開始意識到一種“合理”的藥物設計方法,即將小分子化合物對接到蛋白靶標上來模擬天然分子識別的過程,并對結果進行排序。從上世紀80年代第一個分子對接軟件DOCK問世以來,分子對接(molecular docking)方法不斷發展,利用對接來探究小分子與蛋白的結合口袋(binding site)之間的相互作用,已經成為藥物設計中非常流行的一種模擬方法,也是常用的虛擬篩?。╲irtual screening)策略。這一期,我們先來介紹分子對接的基本理論。

對于蛋白結合位點的了解能大大提高對接效率。一般來說,結合位點是事先指定的,可以是蛋白-小分子復合物晶體結構中小分子的位點,如下圖;也可以是通過計算方法預測的口袋,預測口袋的軟件有很多,比如Fpocket(//fpocket.sourceforge.net/),POCASA(//altair.sci.hokudai.ac.jp/g6/Research/POCASA_e.html)等。如果沒有指定口袋,這樣的對接方式叫做盲對接(blind docking),對接的準確性無法保證。

對接可以分為兩個部分,即采樣(sampling)和打分(scoring)。采樣包括小分子三維構象的采樣和小分子在結合位點的構象(conformation)和方向(orientation)的采樣。由于小分子的可旋轉鍵是有限的,理論上對于一個小分子二維結構,我們可以找出其所有的可能的構象,但是這樣太消耗計算資源(10個可旋轉鍵的分子有超過59000個構象),所以構象采樣就是需要找出位于小分子勢能表面極小值點(低能)的構象,如下圖。在重復晶體結構中小分子結合構象方面,許多開源軟件(RDKit,Frog2,Confab)等軟件的性能已經幾乎與商業軟件相當。

如何確定小分子在口袋的結合模式(binding pose)是分子對接的關鍵。在早期,研究人員基于口袋形狀和化學性質來把配體分子映射到口袋,這種方法稱為匹配算法(matching algorithm)。在這個方法中,小分子和蛋白都被視作藥效團(pharmacophore),根據藥效團和小分子之間的距離矩陣來確定構象。這種方法的優勢是速度快,因此能用于篩選大的化合物庫?;褂幸恢質潛懷莆ソ澆5姆椒?,在對接前小分子被分割成多個片段(fragment),將其中一個的片段首先放入口袋中,該片段往往起到穩定整個分子的作用,然后不斷添加剩下的片段來生長成配體分子,如下圖所示。其他的方法還包括隨機采樣,代表性的是蒙特卡洛模擬和遺傳算法(genetic algorithm),其中遺傳算法受達爾文進化論的啟發,配體的自由度被編碼成二進制序列來表示基因,基因組成染色體來代表配體的構象,通過基因的突變和互換來生成新的構象,最后通過打分函數來評價。最后,還有一種是基于分子動力學(molecular dynamics)的方法,它可以對蛋白和配體結構進行在一個時間尺度上進行采樣,該方法可以充分考慮配體的柔性,但有時很難跨過構象壁壘易而陷入局部最小,這種方法也叫做集成對接(ensemble docking)。

打分函數(scoring function)是分子對接中的另一個關鍵,好的打分函數能區分正確的配體結合模式和錯誤的結合模式,或者是陽性化合物和陰性化合物。一般來說,打分函數可以分為基于力場的和基于經驗和知識的?;諏Τ〉拇蚍趾嶙酆峽悸欠羌嗷プ饔?,包括靜電作用和范德華力,以及溶劑化和熵變的貢獻,然后計算這些貢獻的總和來預測結合能。打分后的構象還可以通過自由能擾動(free energy perturbation)來進行優化,來提高精度?;褂幸恢址椒ㄊ腔誥櫚?,它把結合能分成多個能量項,比如氫鍵,離子鍵,疏水作用和熵效應,給每一個能量項乘上一個系數,最后計算總和來給出最終打分,如下圖所示。系數可以通過對一組蛋白-配體復合物以及它們的實驗確定的結合能進行回歸分析得到?;謚兜拇蚍趾嵌愿春銜錁褰型臣品治?,來獲取蛋白配體原子間作用的頻率和距離,因為某個相互作用越重要那么它出現的頻率就越多。這些頻率的分布會轉換成原子間勢能。最后的打分會將一些重要的作用加分,而懲罰一些排斥性的作用。一致性打分(consensus scoring function)是近些年開始流行的一類打分函數,也就是綜合各種分數來評估對接模式,該種方法可以大大提高虛擬篩選中陽性化合物的富集率。但如果各打分函數中有高度相關的項,該方法可能就不太實用了。

分子對接還有很多內容,比如剛性對接(rigid docking),柔性對接(flexible docking)等,就是在對接時將蛋白或者小分子視作剛性或柔性的分子,柔性對接就來自于誘導契合假說(induce-fit model),目前的大多對接軟件都會將小分子看成是柔性的,而把蛋白口袋看作是剛性的。下一期我們會用一個例子來介紹如何用Autodock Vina進行分子對接。

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