他汀类药物增加脑出血风险?最新研究证其清白

他汀类药物在缺血性及出血性卒中治疗中起积极作用,为患者带来更多获益。

他汀类药物作为目前临床上较为常用的降脂药物,广泛应用于血管病的一级和二级预防之中。有研究表明,他汀类药物可降低缺血性卒中(IS)的风险。

然而,通过对Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)研究的事后分析发现,他汀类药物可能增加卒中患者脑出血(ICH)的风险。

另外一些研究发现,他汀使用者和非使用者之间的ICH的风险没有显著差异。一些研究甚至表明,既往使用他汀可能改善ICH患者的临床结局。因此,相关研究结论相差甚大。

HOPE3研究发现,他汀治疗可使缺血性卒中风险降低37%(HR 0.63,95% CI 0.45~0.88,P=0.006),而出血性卒中风险则无显著变化(P=0.57)。而先前发布在《Neurology》的文章也同样提出,使用他汀可能与ICH风险降低有关。

瑞典最近的一项病例对照研究,包括7696例脑出血病例和14670例无卒中人群的对照,发现他汀类药物使用者与非使用者相比,脑出血风险降低32%(HR:0.68,95%CI:0.63–0.74)。相反,三项随机对照研究发现,在没有卒中病史的患者中,他汀类药物的使用与ICH之间没有关联。然而,由于这些研究受到小样本(即他汀类药物组中11到30个ICH事件)的显著限制,这些发现可能由于缺乏证据而没有产生统计意义。

因此,对于他汀类药物是否会增加无脑卒中患者的脑出血风险急需有力的证据证明!

01 丹麦最新研究力证清白

近日,一项来自丹麦的关于服用他汀类药物的无脑卒中患者的研究公布,得出了这样的结论:长期服用他汀类药物的无脑卒中患者脑出血风险降低了22%-35%。

文章标题:无卒中人群中他汀类药物与脑出血风险:丹麦全国倾向评分匹配队列研究

这项大规模的队列研究基于2004-2013年519894名服用他汀类药物患者的数据,并进行了长达十年的随访,是第一次在没有脑卒中病史的患者中评估他汀类药物起效与脑出血风险之间的关系,并同时考虑了他汀类药物起效后的时间。

该研究将519894名使用他汀类药物治疗的患者和1222185名未使用者纳入研究,共有1409例(0.25%)患者在使用他汀类药物后发生ICHs,而未使用他汀类药物的患者ICHs发生率为0.30%(HR 0.85 ;95% CI: 0.80 0.90) 。

当在对社会人口学因素和共病进行调整后,他汀类药物使用者与非使用者相比的总体调整后HR为0.85(95%CI:0.80-0.90),由此可见他汀类药物使用者和未使用者发生脑出血的风险相似,并不会增加其出血风险。然而,自治疗开始以来,脑出血和缺血性中风的风险随着时间的推移而改变(图1)。

图1:调整HRs和95% CIs后使用他汀类药物的患者发生脑出血和缺血性卒中的风险比与随访时间的函数关系图。

从图中可以看到,在180天到10年的随访期间,他汀类药物使用者患脑出血的风险降低了22%-35%(aHR180-365天:0.65,95%CI:0.55-0.78;aHR1-2年:0.78,95%CI:0.69-0.90;aHR2-10年:0.72,95%CI:0.66-0.78)。

研究对I使用他汀类药物患者的IS风险进行了补充分析(包括11,402例他汀类药物使用者随访期间发生的IS事件),结果显示,自治疗开始以来随时间的变化相当大:在开始服用他汀类药物后的前30天,IS的风险显著增加(aHR:2.68, 95% CI: 2.47 2.91)。此后,在当前使用的一至两年期间,该风险持续降低至11%(aHR:0.89, 95% CI: 0.85 0.93)(图1)。

与未使用相比,使用阿托伐他汀组的完全调整后颅内出血风险HR为0.98(95%CI:0.69–1.40),而使用亲水性他汀类药物为0.81(95%CI:0.49–1.37)。

由此可见,使用他汀类药物在短期内(30天内)可能会产生一过性增加IS风险的情况,但是在长期应用他汀类药物后,患者的IS风险显著降低。

在短期内使用他汀类药物的患者于和未使用者发生脑出血的风险相似,并不会增加其出血风险。且经过较长时间的他汀类药物治疗后,他汀类药物使用者患脑出血的风险显著下降。

研究者表示,这项大规模的研究表明,在无脑卒中人群中,他汀类药物的使用与脑出血风险的降低相关,这个发现可能对没有卒中史的大量他汀类药物使用者产生重大的影响。

02 他汀不增加出血风险,

中等强度他汀仍是药物治疗的重点

他汀类药物是调脂治疗的基石,被各国血脂异常指南置于降脂治疗的核心位置。从研究中,我们也排除了对于他汀类药物使用后增加脑出血风险的顾虑,但与国外以“高强度他汀”起始的观点不同,我国指南和基层指南均推荐“中等强度他汀”治疗。

首先,他汀类药物的药效剂量并非呈线性关系,当他汀剂量增倍时,LDL-C进一步降幅仅约为6%。高强度他汀疗效并非明显优于中等强度他??;

其次,大剂量他汀治疗获益/风险比不确切,IDEAL研究比较了随机使用常规剂量辛伐他汀和高剂量阿托伐他汀是急性心?;颊呷蘸笾饕诼鍪录⑸缦?,发现大剂量他汀治疗未能进一步降低主要冠脉事件的发生风险,但大剂量他汀组因不良事件停药发生率显著增加。

再次,国人LDL-C较欧美人群相比更低,平均约低0.8 mmol/L,且在同等他汀剂量下,我国人群血药浓度约为西方人群2.3倍。HPS2-THRIVE研究证明在中等强度他汀治疗的患者中,74%中国患者 LDL-C可降低至1.51 mmol/L,欧洲仅有1/3患者可达到1.74 mmol/L。

值得一提的是,普伐他汀不经过细胞色素P450酶系统代谢,发生药物间相互作用的可能性很小。此外,普伐他汀作为唯一一种水溶性他汀,对于靶器官具有高度选择性,避免对肝外组织(如心脏、肾脏)的不利影响,防止相关不良反应的发生。

TIME

互 动 时 间

他汀类药物获益明显,

在缺血性及出血性卒中治疗中起积极作用

楚扬 上海长征医院 心内科主治医师

本研究发现,与不服用他汀类药物者相比,用药者在初始用他汀类药物的前30天内,缺血性卒中发生率一过性上升。在用药前6个月内发生脑出血的风险与不服他汀者基本持平,而服用他汀者在用药6个月后,发生脑出血的风险较不用药者显著降低22-35%;且在用药1-2年后缺血性卒中风险持续降低。这样的结果可能与他汀类药物的抑制血小板聚集、增强纤溶、减少血栓形成、抗炎等作用相关。随着长期用药后血脂水平的控制,患者的胆固醇水平、缺血性卒中风险及脑出血风险均呈向下降趋势。由此可见,他汀类药物使用获益较为明显,在脑缺血性及出血性卒中中起到较为积极作用,改善预后。

社会老龄化日趋

严重,

他汀类药物将为患者带来更多获益

陆晓蓉 上海市仁济医院 心内科住院医师

现如今,我国社会老龄化逐年上升,出血性卒中的发生率也在逐年上升,对于出血性脑卒中学术界有不同的声音。有些人认为出血性卒中的高危人群的患者仍需要以谨慎的态度对待,但是此篇研究给我们增加了信心。本研究显示,在服用药前6个月内发生脑出血的风险与不服用他汀类药物者相比基本持平,而服用他汀者6个月后发生脑出血的风险较不服药的患者显著降低22-35%,在用药1-2年后缺血性卒中风险持续降低。研究者认为,降低缺血性卒中发生风险可能与他汀类药物抑制血小板聚集、增强纤溶作用、减少血栓形成的作用相关。从研究结果来看,他汀类药物的使用给患者带来了良好的获益,同时也非常期待更多的此方面的研究出来,给患者带来更多的获益!

丹麦研究证明他汀类药物减少脑出血风险,临床上应推荐使用

汤晓静 上海长征医院 肾内科主治医师

一些研究者发现,他汀类药物会增加脑卒中患者脑出血风险。对于没有卒中史的人群,他汀类药物作用如何,丹麦的这项大型研究给了我们答案。这项全国性的队列研究纳入2004-2013年采用他汀类药物治疗且无卒中史的患者51989例,同时以1:5匹配了相应未使用他汀的人群,共随访10年。结果显示,他汀组中1409例发生脑出血。相比未使用他汀组,他汀类使用者发生脑出血的风险比是0.85。这个结果提示对于没有卒中史的患者,他汀类药物有减少脑出血风险的作用。并且,该研究进一步分析显示,尽管在用药最初六个月内,他汀类用药者与非用药者的脑出血风险一致,但六个月后他汀组的脑出血风险降低22-35%。通过这项丹麦研究,我认为对于既往无脑血管疾病的人群,他汀类药物对于预防脑血管疾病的发生是有益处的,应该推荐使用。

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