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前列腺癌与胆固醇代谢异常

肿瘤的发生进展过程中除了基因突变、表观遗传学变化和细胞信号通路发生改变,细胞的代谢过程也发生了重编程。而且正是肿瘤细胞中发生的癌基因突变及细胞信号通路改变引起了细胞内代谢的重编程,这些变化之间相互关联、相互依赖,形成了一个复杂的调控网络。恶性肿瘤发生的一个重要标志就是细胞能量代谢调控网络紊乱。Warburg效应即是指线粒体不能进行正常氧化磷酸化而中断了三羧酸循环,肿瘤细胞即使在有氧环境中仍然无法进行葡萄糖的有氧代谢,而只能以无氧糖酵解为主的形式产生能量。

胆固醇是细胞内重要的能量来源,细胞膜脂质双分子层的重要组成部分,同时也是新细胞膜的合成的必须成分,能够促进细胞生长和增殖。多种肿瘤包括前列腺癌和乳腺癌发生的早期均发现肿瘤细胞脂质代谢的激活,具有普遍性特征。乳腺癌、脑瘤、结肠癌等肿瘤中均发现了脂质聚集。在前列腺癌进展的早期,就发现脂肪酸合成酶(FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(ACACA)上调催化内源性的脂质合成。

研究发现前列腺癌进展为激素抵抗性前列腺癌(CRPC)时,细胞内胆固醇代谢调节发生了变化,游离胆固醇增多,可能作为肿瘤内部雄激素合成的原料?;褂醒芯糠⑾执俳ü檀既氚昂铣傻拿妇⑸吮浠?。这些现象都提示,在前列腺癌的恶性进展中,肿瘤细胞内的能量代谢及脂质代谢过程发生了显著变化,而且这些变化促进了肿瘤的生长和恶性进展。本篇综述主要针对前列腺癌及细胞内胆固醇代谢变化展开,重点关注肿瘤进展及去势抵抗性前列腺癌胆固醇的变化及调节胆固醇代谢酶类的变化,以期在代谢层面上给予前列腺癌激素治疗和预后分析一定的提示和帮助。

一、胆固醇代谢的途径和关键酶

人体正常细胞的胆固醇通常来源于两种形式:内源性原位合成和外源性摄取。正常人体组织仅有肝脏和脂肪组织采用内源性合成的方式产生胆固醇,其他组织器官主要依赖于外源性的食物摄取胆固醇。

内源性合成胆固醇起始自一系列由羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶(HMGCR)、角鲨烯合成酶、角鲨烯单加氧酶、羊毛甾醇合成酶和法尼基二磷酸合成酶(farnesyl-diphosphate synthase,FPPS)介导的乙酰辅酶A的酶促反应。FAS和ACACA可以催化乙酰辅酶A合成脂肪酸。游离胆固醇和脂肪酸由乙酰胆固醇转移酶(ACAT)催化产生的胆固醇酯储存于细胞内。胆固醇酯在前列腺癌细胞中的大量蓄积可以作为肿瘤细胞自身合成雄激素的储备,缺乏雄激素环境时可由激素敏感性水解酶(HSL)介导产生游离胆固醇,进而合成雄激素维持前列腺癌细胞的增殖。前列腺癌细胞中的胆固醇酯蓄积,同时也可能与肿瘤的无氧代谢产生大量合成胆固醇的原料相关,进而大量合成了胆固醇并以胆固醇酯的形式储存而不致细胞毒性。

外源性摄入胆固醇主要以低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)颗粒由相应的受体介导形式摄取。LDL由LDL受体(LDLr)介导入胞;HDL由清道夫受体(scavengerreceptorclassb1,SR-B1)介导。SR-B1与胆固醇进出细胞均有关系,且在人体产类固醇细胞的主要信号通路中起重要作用。研究发现前列腺癌细胞具备产类胆固醇能力后,可以由乙酰辅酶A经过一系列酶促反应内源性合成,而外源性途径主要通过SR-B1受体进行胆固醇的摄取。胆固醇酯转运出胞主要由ABCA1(ATP-binding cassette sub-family A),ABCG1(ATP-binding cassettesub-family G member1)蛋白介导。

细胞内胆固醇含量过高会引起细胞毒性,因此细胞内的胆固醇水平受到了精密的调控。通过上述的多种胞吞胞吐、合成降解等调控机制,使得前列腺癌细胞维持胞内避免蓄积有毒性的游离胆固醇,而是以无毒性作用的胆固醇酯形式储存起来,可以作为能量代谢的原料和雄激素合成的前体。因此,尽管血循环中胆固醇含量变化很大,细胞内胆固醇的含量仍然受到了严格的调控。

二、血胆固醇水平与前列腺癌的关系

多个大型流行病学研究发现在西方国家中,高胆固醇饮食增加了老年男性罹患前列腺癌的风险。西式的饮食中多进食红肉、激素类添加剂等,含有大量的胆固醇和脂肪,患有高胆固醇血症和代谢综合征的患者增,因此可能增加了前列腺癌的疾病风险。体内实验模型研究显示高脂饮食引起的高胆固醇血症能够促进激素抵抗性前列腺癌的转移。而且低血胆固醇水平的患者发生高级别前列腺癌的风险较高血胆固醇水平的患者降低,与此相对应的是长期服用HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类降脂药)预防心血管疾病的患者,发生高级别高侵袭性前列腺癌的风险也降低了。然而针对27项大规模随机研究的meta分析发现,应用他汀类药物对肿瘤整体发生率并未发现有?;ぷ饔?。

体内实验证实循环血胆固醇、肿瘤内雄激素水平和肿瘤生长相关,提示胆固醇可能不仅仅作为必要的雄激素合成前体,也充当脂质代谢信号通路的激动剂,刺激上调脂质合成基因的表达。利用移植瘤体内模型发现,高血胆固醇水平加速了前列腺肿瘤的生长,低血胆固醇水平阻止了肿瘤的生长。研究发现高胆固醇血症使得肿瘤细胞增殖能力增强,Akt信号通路激活,肿瘤内雄激素水平增高。且体内体外实验均证实了降胆固醇药物可以抑制前列腺癌细胞的生长。

此外,有研究发现肿瘤患者的循环血胆固醇水平在不断下降,这种现象可能是因为恶性肿瘤细胞能量代谢异常引起的Warburg效应,代谢率增强,需要大量胆固醇维持肿瘤快速生长引起的。因此虽然有研究提示较低的循环血胆固醇水平可能与前列腺癌罹患风险增加有关,然而合理的解释可能是低胆固醇血症并非肿瘤发生的危险因素,而是发生肿瘤后引起代谢重编程的变化结果。

三、胆固醇代谢与前列腺癌的发生进展机制

肿瘤细胞脂质异常调节的代谢途径中,内源性的脂质合成增多是一个显著的特点。催化脂肪酸合成的关键限速酶-脂肪酸合成酶(FAS)在多种肿瘤中显著上调并且在肿瘤发生过程中起重要作用。LNCaP细胞中脂滴(LD)的蓄积是由于脂肪酸合成酶上调引起。

前列腺癌的恶性进展可能与雄激素合成的上游及旁路信号通路如胆固醇合成、脂质代谢和脂肪酸合成等相关。前列腺癌发生的早期,大量膜相关的脂质出现了堆积的现象。前列腺癌细胞生存和进展的关键信号通过脂筏传递,胆固醇可以通过调节脂筏(lipidrafts)的动态变化,影响重要信号通路如EFGR,Akt通路的信号传导进而维持细胞的生存和生长。胆固醇含量增加时通过对脂筏的调节作用,可以发挥?;は赴榷ú环⑸蛲龅淖饔?。胆固醇代谢受到一组转录因子的调控,称之为脂质反应原件结合蛋白(sterol response element-binding proteins,SREBP),而这组转录因子也受到雄激素的调控。

雄激素调控脂质代谢相关基因的表达,促进脂质代谢的激活,大量合成脂肪酸和游离胆固醇。利用雄激素刺激LNCaP细胞,能够引起SREBP的激活,诱导中性脂质如胆固醇酯和甘油三酯的蓄积。蓄积的脂质主要来源于原位自身合成,而不是外源性摄取,提示雄激素可能刺激内源性合成脂质酶的表达或者增强酶的活性。SREBP是通过感受细胞内胆固醇,调节脂质和胆固醇稳态的转录因子,且晚期前列腺癌中SREBP被持续激活。雄激素刺激下,FAS,ATP-柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase,ACL),乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA-carboxylase,ACC)等酶表达和活性上调。此外,雄激素还诱导了涉及胆固醇合成的HMG-CoA合成酶,HMG-CoA还原酶和FPPS的表达。HMG-CoA还原酶转录层面受到SREBP调控。

多种肿瘤中,内源性脂质合成增多的同时也发现脂质分解增多;脂质合成及脂质分解酶的表达上调,肿瘤细胞储存脂质(脂滴),一方面需要储存新合成的脂质,另一方面以供水解。肿瘤组织中的胆固醇水平升高,反映了快速增殖的细胞对生物膜合成的需求,也提示了对于前列腺癌而言,胆固醇代谢受到雄激素的调节。前列腺癌细胞中补充胆固醇能够增加肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力,通过靶向降低胆固醇,能够诱导前列腺癌细胞凋亡,其可能是通过降低细胞膜脂质胆固醇含量,干扰生长因子信号引起细胞凋亡等机制。

四、胆固醇代谢与去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌经抗雄激素治疗(去除雄激素或者雄激素受体的拮抗剂)后大部分患者都可获得病情好转,然而,在经过中位时间18~24个月后,几乎所有患者都会转变为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)。进展为CRPC后,肿瘤组织中雄激素受体(AR)的mRNA和蛋白质水平并未发生显著变化,而且尽管ADT后血清中雄激素水平达到了去势水平,肿瘤组织内雄激素仍然保持较高水平进而能够激活AR及其下游通路。前列腺癌移植瘤模型中证实表达有原位合成雄激素的酶,且给予雄激素饥饿状态下的前列腺癌细胞能够由乙酸合成双氢睾酮(DHT),提示整个甲羟戊酸脂质合成通路是功能完整的。

前列腺癌去势治疗后,发现激素敏感脂肪酶(HSL)表达上升,提示外源性雄激素撤去后,胆固醇酯由HSL催化裂解,游离胆固醇和脂肪酸含量增多,HMG-CoA还原酶表达水平和酶活性随即上调。体内模型前列腺癌进展为CRPC时,HDL-CE摄取增高,同时发现SR-B1表达水平增高;游离胆固醇合成增加,且HMG-CoA还原酶表达水平增高;胆固醇酯含量下降,可观察到HSL一直维持在去势后的高水平,ACAT表达水平下降,游离胆固醇自胆固醇酯储存释放增多,作为类固醇合成的底物;游离胆固醇含量高,ABCA1水平上升,提示可能游离胆固醇分泌也增多,保证胞内游离胆固醇的相对稳态;SREBP转录和翻译水平均上调,调控HMG-CoA转录水平上调,提示内源性合成可能增强。研究证实发生CRPC时胆固醇酯含量下降,由于ACAT表达下调,同时内源性合成胆固醇增多,线粒体摄取胆固醇的酶类表达上调,睾酮和双氢睾酮含量增高。且发生CRPC时自胆固醇合成雄激素的前体孕烯醇酮水平升高,同时肿瘤中睾酮和DHT水平增高,证实了CRPC时激素合成的激活和上调。新一代抗雄激素药物醋酸阿比特龙即是通过靶向雄激素合成通路中的重要限速酶-CYP17A1,在晚期转移性CRPC中具有良好的治疗效果。因此,通过靶向胆固醇的合成及代谢,可能找到特异性针对前列腺癌新的有效治疗靶点。

五、胆固醇酯蓄积与前列腺癌

前列腺癌细胞中存在胆固醇酯蓄积的现象,而且可能与外源性脂蛋白摄取增多有关。而外源性的脂肪摄取增多与前列腺癌的死亡率及血清雄激素水平密切相关。最新研究发现胆固醇酯的蓄积可能与AR信号通路无关,且PTEN的缺失和PI3K/AKT/mTOR/SREBP信号通路的激活可能与胆固醇酯的蓄积相关。这一脂质代谢过程的变化主要是通过激活SREBP和LDLr,进而显著增强外源性的脂蛋白摄取,增强ACAT-1的酯化作用,引起肿瘤细胞内胆固醇酯的蓄积。应用小鼠荷瘤模型抑制胆固醇酯蓄积这一进程,可能限制了某些重要必需氨基酸的摄取,减弱了肿瘤细胞的增殖、侵袭能力,抑制了肿瘤的生长。

PTEN/PI3K信号通路与晚期前列腺癌及激素抵抗性前列腺癌相关,PTEN缺失后通过调节AR的转录活性抑制AR下游基因的表达,FKBP5表达下调,阻止了PHLPP介导的AKT抑制。以上结果提示了在PTEN缺失的CRPC进程中,AR可能与PI3K交互作用,促进这一进程。在前列腺癌细胞中发现,催化细胞内胆固醇酯合成的两种形式ACAT(1/2)都受到雄激素的调节。研究发现在雄激素处理后,前列腺癌细胞内的HMG-CoA还原酶和ACAT1活性增高,ACAT(1/2)表达增加,信号传导和翻译激活转录因子家族(STAT1α)表达增高,STAT1α调节ACAT的表达;但是细胞内胆固醇和胆固醇酯并无显著变化??悸堑酱还痰母丛有?,多条通路多种催化酶的共同调控过程,引起了胆固醇酯的蓄积。AR雄激素信号通路与胆固醇代谢有着密切的关系,其与胆固醇酯蓄积间的关系有待进一步研究。

六、结论

肿瘤发生过程中发现了能量代谢的变化和胆固醇代谢重编程,多种肿瘤早期即发生了脂质代谢的变化。前列腺癌组织中胆固醇水平较高,为大量增殖的细胞生物膜合成保证了充足的原料,高胆固醇水平能够促进前列腺癌的发生进展。在骨转移组织中也检测到高水平胆固醇,胆固醇作为内源性类固醇类激素合成的原料,在前列腺组织中大量合成雄激素能够维持去势后肿瘤细胞的激素需求和生长。细胞内胆固醇的代谢受到转录因子SREBP和雄激素的调节,与CRPC的发生关系密切。而细胞通过蓄积大量的胆固醇酯可以持续不断地保持胆固醇水平促进前列腺癌的生长和进展。因此在可预见的未来,通过精确测定肿瘤细胞的代谢改变尤其是胆固醇代谢的变化,联合应用影像学可以早期发现肿瘤或者治疗后肿瘤局灶性的早期复发。深入研究靶向胆固醇的合成及代谢过程,有可能发现针对前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌的有效治疗靶点。

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